In Resident Evil 4 wird Spezialagent Leon S. Kennedy auf eine heikle Mission geschickt: Er soll die entführte Tochter des US-Präsidenten befreien. Als er in einem abgelegenen europäischen Dorf ankommt, muss er sich neuen Bedrohungen stellen, die mit den traditionell schwerfälligen Zombiegegnern der ersten Teile wenig gemein haben. Leon muss nie gekannte entsetzliche Kreaturen bekämpfen, die von Las-Plagas-Parasiten befallen sind, und er wird mit aggressiven Gegnertypen konfrontiert, darunter fremdgesteuerte Dorfbewohner, die sich Los Illuminados verschworen haben – der mysteriösen Sekte, die hinter der Entführung steckt.